Messina 1347 es un juego del tipo eurogame con mecánica principal de colocación de trabajadores en el que tendremos que rescatar a los habitantes de Messina para ayudarles a sobrevivir a la epidemia de Peste.

La partida se desarrolla a lo largo de seis rondas. Al comienzo de cada ronda se van a colocar una serie de ciudadanos para poder rescatar y una serie de cubos de peste sobre la ciudad, representada mediante losetas hexagonales con una acción asociada.

Los jugadores alternarán turnos para activar a sus peones, los cuales inicialmente están fuera del tablero y pueden colocarse en cualquier loseta libre. Pero en rondas posteriores, los peones partirán desde la loseta donde ejecutaron la acción en la ronda anterior. Al llegar una loseta, lo primero que habrá que hacer es rescatar a un ciudadano si lo hubiese. Si no hay cubos de peste en la loseta, estará sano, y pasará directamente a las regiones de bonificación del jugador. En caso contrario, habrá que colocar al ciudadano en una de las casas de cuarentena en las que permanecerá hasta sanar. Si había cubo de peste, el jugador puede eliminarlo mediante fuego, lo que le permitirá progresar en el track de popularidad. Finalmente, el jugador ejecutará la acción de la loseta o repoblará Messina.

Mediante las acciones los jugadores podrán obtener recursos, construir edificios, progresar en los otros dos tracks o activar los supervisores, que permitirán activar a los ciudadanos que el jugador tenga en su tablero personal. Al termino de cada ronda se activarán los talleres y casas de cuarentena ocupados proporcionando al jugador los beneficios indicados.

Al final de la partida los jugadores anotarán puntos por los tracks, las losetas repobladas de Messina y otros elementos que pueden haberse potenciado progresando en una cuadrícula de bonificación.